ASCO 2000 Novas abordagens para transplantação de célula

Michelle L. Plante, PharmD

Transplantação não mieloblativo

A meta de transplantes não mieloblativos (NMTP; também chamados de mini-transplantes) é reduzir a mortalidade relacionada com transplantes (TRM) por administrar regimes de condicionamento menos intensivos enquanto produzir imunoterapia adotiva para combater o tumor (efeito enxerto vs leucemia ou enxerto vs tumor). O propósito do regime de condicionamento, portanto, não é erradicar a malignidade mas produzir imunossupressão suficiente para permitir realizar o enxerto com sucesso.

Os primeiros resultados de vários pequenos experimentos de NMTP foram apresentados nas sessões de transplante de medula óssea no sábado e terça-feira.

Na sessão de pôster no sábado, Dr. Badros e colegas,[1] da Universidade de Arkansas apresentaram os resultados do estudo de NMTP no ambiente de mieloma múltipla de alto risco. Neste estudo, 12 pacientes com mieloma múltipla de alto risco e 4 pacientes com linfoma não Hodgkin passaram por NMTP. O regime de condicionamento consistiu em melfalan 100 mg/m2 seguido pelo fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF)-mobilizado células-tronco sanguíneos periféricos e ciclosporina para profilaxia de doença de enxerto vs receptor (GVHD). Pacientes também receberam infusões de linfócitos de doador, inicialmente a intervalos planejados, que mudou quando a taxa de GVHD foi notada ser alto, para ser dado apenas quando indicado pelo status de quimerismo doador/receptor.

Idade Mediana (série)	55 anos (39-69)
Dose de célula CD34+ média	4.7 x 106/kg (3.1-12.3)
Dose de célula CD3+ média	2.0 x 108/kg (1.2-5)
Tempo a ANC > 1000, mediano (série)	14 (12-33)
Tempo a plaqueta > 50 K, mediano (série)	15 (0-120+)

Com um acompanhamento mediana de 240 dias, 6 pacientes tiveram uma resposta completa ou quase completa, 2 pacientes tiveram uma resposta parcial e 2 pacientes ainda tiveram doença progressiva. Quatro pacientes morreram (2 de doença progressiva e 2 de GVHD). O enxerto não foi bem sucedido em dois pacientes.

Os investigadores planejam continuar utilizando melfalan como um agente individual no regime de condicionamento e acrescentar irradiação de baixa dose do todo corpo (TBI) em pacientes que já tiveram transplantação autóloga. Os resultados deste experimento piloto de mieloma múltipla são encorajadores. Entretanto, dado que melfalan é um agente ativo nesta doença, dados de mais longo prazo são necessários para mostrar se as respostas são devidas ao regime de condicionamento ou são realmente imuno-mediados.

Na sessão oral de hoje, Dr. Khouri e colegas,[2] do M.D. Anderson Cancer Center em Houston, Texas, examinaram a abordagem NMTP em pacientes de risco e em pacientes mais velhos com linfomas recaídos ou refratários e agressivos. Eles reportaram resultados de 22 pacientes que receberam condicionamento com cisplatina 25 mg/m2/dia como uma infusão contínua por 4 dias, fludarabina 30 mg/m2/dia por 2 dias e citarabina 1g/m2/dia por 2 dias. Todos os doadores foram irmãos compatíveis, e tacrolimus e metotrexato de baixa dose (5 mg/m2 nos dias 1, 3 e 6) foram dados para profilaxia de GVHD.

A idade mediana foi 54,5 anos, 4 pacientes já receberam transplantes autólogas e vários pacientes tinham co-morbidades significantes (testes de função pulmonar < 50% do normal, fração de ejeção cardíaca < 50%, disfunção renal ou hepática). Ambos enxertos de neutrófilos e plaquetas foram vistos no dia 12. Dois pacientes sofreram falha primária de enxerto e 2 tinham falhas secundárias de enxerto. Com um acompanhamento de 8 meses, a sobrevivência global é 55% com uma sobrevivência sem doença de 41%. Houve uma taxa relativamente baixa de GVHD, com 2 casos de GVHD agudo (pele nível 2) e 3 casos de GVHD crônica (2 GVHD gastrointestinais e 1 hepática). Houve 4 mortes, 2 de GVHD crônica e 2 de doença progressiva. Por causa da alta taxa de falha de enxerto, os investigadores planejam dar uma alta dose de fludarabina no regime de condicionamento.

O conceito de NMTP tem sido aplicado no ambiente do doador sem parentesco com o receptor. Durante a sessão de terça-feira, Dr. Niederwieser[3] apresentou dados sobre 25 pacientes com malignidades hematológicas que foram tratados com NMTP de um doador sem parentesco. Pacientes foram condicionados com fludarabina (30 mg/m2/dia x 3 dias) e 200 cGy TBI, seguido por ciclosporina e micofenolato mofetil como profilaxia de GVHD. A idade mediana dos pacientes foi 50 anos, e o tempo de acompanhamento foi curto, 105 dias (14-188 dias).

Em dois pacientes (8%) o enxerto falhou. Nos 23 pacientes que conseguiram realizar o enxerto, quimerismo sanguíneo no dia 28 foi 100% por células exterminadoras naturais, 98,5% nos granulócitos e 95% nos linfócitos T. GVHD aconteceu em 11 dos 23 pacientes avaliáveis (47,8%). A mortalidade relacionada ao tratamento (TRM) foi 20%. Dois pacientes morreram de GVHD, 1 de trombocitopenia púrpura, 1 de doença venoclusiva e 1 de morte súbita. A incidência de infecção não fatal foi alto em 43,5%. Seis pacientes recaíram, 3 receberam DL1 ou descontinuaram a imunossupressão e são estáveis, e 3 morreram de recaída. Estes resultados num grupo de tão alto risco com receptores de transplantes sem parentesco com os doadores são encorajadores com taxas de TRM e GVHD aceitáveis.

Estes estudos de NMTP são pequenos e tem um acompanhamento curto, mas mesmo assim são encorajadores. Junto com os numerosos estudos que foram apresentados na reunião de ASH em dezembro, estes resultados nos fornecem com dados importantes sobre NMTP. Especificamente, nós sabemos que enxerto de célula-tronco sanguíneo periférico é possível com regimes de condicionamento não mieloblativo em ambos transplantes de doadores com e sem parentesco. Embora o regime de condicionamento em transplantações não mieloblativos seja menos tóxico que aqueles usados para transplantes "padrão", ainda existem toxicidades significantes relacionadas a transplante, incluindo infecções e GVHD. Assim, o termo "mini-transplante" pode não ser apropriado. Os resultados que referem a respostas imuno-mediadas do doador ao tumor ou a leucemia são esperados.

Complicações pós transplantede Medula Óssea

Vários papeis apresentados durante as sessões de sábado e domingo focalizaram sobre as complicações associados com transplante de célula-tronco autóloga e alogênica.

Dose de célula é profética?

Dr. Tarantolo e colegas, [4] da Universidade de Nebraska examinaram a relação entre dose de célula de enxerto e morbidade e mortalidade relacionadas ao tratamento. Isso foi um estudo retrospectivo de 99 pacientes com malignidades hematológicas que passaram por transplantes de célula-tronco sanguíneo periférico de um doador irmão com compatibilidade HLA. Doadores tinham sido mobilizados com ou 5 ou 10 mcg/kg/dia de G-CSF. Os regimes de condicionamento variaram e todos os pacientes receberam ciclosporina e metotrexato como profilaxia contra doença de enxerto vs receptor (GVHD). O produto de enxerto foi examinado pelas doses de célula CD3+, CD34+, CD4+, CD8+ e CD56+. Mortalidade relacionada a transplante no dia 1000 foi 21%. Inicialmente mortalidade relacionada a transplante correlacionou significantemente com a dose de célula CD3+, e houve uma tendência para um aumento em mortalidade com um aumento na dose de célula CD56+. A dose de célula CD34+ média foi 8.12 x 106/kg (série 2.25 - 26.17). Houve nenhuma correlação entre a dose de célula CD34+ e GVHD aguda ou crônica. Este estudo foi limitado pelo número pequeno de pacientes examinados. Um estudo maior é necessário para estabelecer a relação entre doses de células de enxerto e morbidade e mortalidade relacionadas a transplante.

Fazer biopsia ou não...

Disfunção hepática é uma complicação comum depôs ambos transplantação autóloga e alogênica. Muitas vezes a causa exata desta disfunção do fígado não é claro; entretanto, muitos clínicos são relutantes fazer biopsias do fígado por medo de complicações. Dr. Gupta e colegas[5] fizeram uma análise retrospectiva examinado o papel de biopsias do fígado no gerenciamento de pacientes de transplante na instituição deles. Examinaram os gráficos de 180 pacientes que passaram por transplante de célula-tronco (138 autólogas e 42 alogênicas). Disfunção hepática foi classificada segundo os critérios abaixo:

Nos pacientes de transplante autólogas, disfunção de fígado menor foi notado em 41 pacientes (50,7%) e disfunção de fígado maior em 27 pacientes (19,6%). Nos 42 pacientes alogênicos, disfunção de fígado menor foi notado em 7 pacientes (16,7%) e 29 pacientes (69%) tiveram disfunção hepática maior. Nos pacientes com disfunção hepática maior, 7 pacientes (25,9%) no grupo autólogo, e 16 pacientes (55,1%) no grupo alogênico desenvolveram insuficiência de sistema multi-orgão.

O diagnóstico clínico dos 56 pacientes com disfunção hepática maior incluiu causas relacionadas a drogas (30,4%), GVHD (21,5%), choque (12,5%), VOD (10,7%) e sépsis (10,7%). Vinte e sete biopsias de fígado foram obtidas em 21 pacientes (22 em pacientes alogênicos e 5 em pacientes autólogos). Todas as biopsias foram sem complicações. Notável foi o fato que o diagnóstico clínico correlacionou com a histologia em apenas 25,9% de pacientes, e que o gerenciamento clínico foi significantemente alterado em 59% dos pacientes como resultado da biopsia. Os autores concluíram que biopsias são seguras e necessárias no gerenciamento de disfunção hepática em pacientes de transplante.

Uma nova arma na guerra contra GVHD?

As opções farmacológicas para o tratamento de GVHD resistente ao esteróides tem sido ineficazes e limitadas devido aos efeitos colaterais tóxicos. Em janeiro, investigadores no M.D. Anderson Cancer Center[6] publicaram os seus resultados usando daclizumab, um anticorpo de receptor interleucina-2, no tratamento de GVHD agudo refratário a esteróides. Apesar de ser complicado pelo fato de pacientes receberam várias terapias no mesmo tempo, o estudo sugeriu que daclizumab pode ser eficiente.

Na sessão de pôster de sábado, o mesmo grupo apresentou os resultados usando infliximab, um anticorpo quimérico humano e camundongo ao fator de necrose de tumor (TNF), para o tratamento de GVHD resistente aos esteróides. Infliximab a uma dose de 10 mg/kg foi dado semanalmente para 4 doses a 32 pacientes com GVHD agudo e 17 pacientes com GVHD crônica. Não foram observados com a droga efeitos colaterais relacionados à infusão. Vinte e quatro pacientes (74%) com GVHD agudo responderam a terapia de infliximab (19 respostas completas e 5 respostas parciais). Dezesseis de 17 pacientes com GVHD crônica responderam (15 respostas completas). Houve 14 mortes nos pacientes de GVHD agudo (9 devido ao GVHD, 3 devido a recaída da doença e 2 hemorragias alveolares difusas) e 6 nos pacientes de GVHD crônica (4 devido a GVHD, 2 devido a recaída).

O que é notável é a terapia imunossupressiva coexistente no experimento. No grupo de GVHD agudo, as terapias coexistentes incluíram tacrolimus (78%), daclizumab (84%) e globulina antitimócito (ATG) (78%). Os pacientes muitas vezes receberam infliximab, daclizumab e ATG começando no mesmo tempo, que faz difícil distinguir qual tratamento produziu a resposta. O número de imunossupressores concomitantes foi muito menor nos pacientes de GVHD crônica, em que houve uma taxa de resposta excelente (16/17 pacientes), sugerindo que realmente infliximab pode ser eficaz no tratamento de GVHD. Os autores estão planejando um experimento de modo aleatório de fase III para avaliar o papel deste agente no tratamento de GVHD.

IVIG em transplantes sem parentesco

Imunoglobulina intravenal (IVIG) dado a uma dose de 500 mg/kg/semana foi demonstrado diminuir o risco de GVHD agudo, pneumonia intersticial e infecção depois transplantação alogênica com parentesco. Sullivan e colegas[8] examinaram se este efeito benéfico é observado em transplantes sem parentesco.

Dados preliminares de um estudo multicentral, duplo cego e placebo controlado foram apresentados hoje. Neste experimento, pacientes foram misturados aleatoriamente para receber ou IVIG a 500 mg/kg/semana (do dia -7 a dia + 90) ou um placebo (albúmem em salina). Valores de IgG soro foram medidos duas vezes por semana nos pacientes que receberam o placebo e monitorados por um farmacêutico não cegado. Se os níveis IgG soro caíram para baixo de 400 mg/dL, os pacientes foram dados doses de reposição de 50 mg/kg/semana (1/10 da dose do grupo de tratamento). Características de paciente nos 2 grupos foram bem combinados em termos de idade, diagnóstico, status de remissão, profilaxia GVHD, soropositividade CMV e incompatibilidade HLA. Os resultados multicentrais são mostrados na Tabela:

	Controle n = 249	IVIG n = 248
Mortalidade Relacionada a Tratamento	29%	34%
Recaída	10%	7%
Sobrevivência Global	65%	62%

Nenhum destes valores foi significantemente diferente nos 2 grupos. Dr. Sullivan também apresentou dados da instituição dele mostrando nenhuma diferença nas taxas de GVHD aguda e crônica, ou nas infecções. Os autores concluíram que IVIG não melhora o resultado depois de transplante de célula-tronco de um doador sem parentesco com o receptor. Infelizmente, os dados sobre quantos pacientes no grupo de controle receberam IVIG não foram apresentados (Dr. Sullivan declarou que o código não foi quebrado neste aspecto do estudo). Esta informação será valiosa na interpretação dos dados apresentados.

GM-CSF pode melhorar resultados em transplantes incompatíveis?

É bem conhecida que G-CSF e GM-CSF podem melhorar o tempo a recuperação hematológica depois transplantação de célula-tronco. Dr. Godder[9] apresentou dados hoje sugerindo que GM-CSF pode também melhorar o resultado em transplantes de doador com parentesco mas incompatível. Pacientes arrolados no estudo receberam GM-CSF 250 mcg/m2/dia até o enxerto e depois foram misturados aleatoriamente para receber ou GM-CSF (125 mcg/m2) ou um placebo 3 vezes por semana. Setenta e três pacientes já são arrolados, e até agora 23 foram escolhidos aleatoriamente para receber GM-CSF e 26 para receber o placebo. Pelo fato dos números de pacientes nos dois segmentos serem pequenos demais para examinar neste tempo, os autores decidiram comparar GM-CSF a pacientes de controle coexistentes que receberam G-CSF. Entretanto, os pacientes receberam G-CSF apenas no período imediatamente pós-transplante para ajudar o enxerto.

Independente do fato que esta comparação não é válida, uma descoberta interessante do estudo foi que os pacientes no grupo GM-CSF tiveram uma taxa de recaída menor e um risco menor de morte devido a recaída comparados com o grupo de G-CSF. Ao fazer análise de subsistema, esta diferença foi percebida como significante apenas para os pacientes AML. Não houve diferença na sobrevivência global dos 2 grupos. Os autores concluíram que GM-CSF aparentemente melhora o efeito antileucêmico depois transplante de célula-tronco. Este conceito deve ser estudado mais profundamente em um modo aleatório, como é planejado pelos autores deste papel.

Como estes estudos sugerem, existem várias avenidas que podem ser perseguidas no esforço para melhorar as complicações de transplantação de célula-tronco.

Referências